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哈佛醫(yī)學院的小鼠研究為尋找腸道微生物與疾病之間的因果關系鋪平了道路 

我們也許對“全基因組關聯(lián)研究（GWAS）”這個名詞并不陌生——對于某種疾病而言，當比較足夠多的患病與不患病人群基因組后，有可能就可以找到與疾病相關的遺傳變異。這也是全基因組關聯(lián)研究背后的理論基礎，自第二代基因組測序技術興起之后，十多年來，科學家們正在利用GWAS尋找包括精神分裂癥和類風濕性關節(jié)炎等在內的疾病遺傳基礎。

但是上半年Cell的一篇文章指出，很多GWAS發(fā)現(xiàn)的遺傳變異并不具有特定的疾病生物相關性，同時不能作為良好的藥物靶點。這確實頗具道理，今天哈佛大學醫(yī)學院在Nature雜志上公布的一項研究就指出，雖然微生物全基因組關聯(lián)研究指出疾病與微生物變化密切相關，但是卻無法確定它們的關聯(lián)，研究提出了一種新方法，能幫助科學家們梳理腸道細菌與疾病之間的因果關系，真正找到微生物與疾病的關聯(lián)。

“海上定位”
在過去的十年中，科學家們找到了數(shù)以千計的共生微生物，也就是在我們人體內的微生物族群，他們也解析了這些不同的微生物之間可能存在的，以及是否與疾?。òㄌ悄虿?，多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸?。┐嬖陉P聯(lián)。然而迄今為止，科學家們仍不清楚特定微生物的存在，或者數(shù)量上的波動，是否以及如何影響我們的健康：它們僅僅只是疾病的標志物呢？還是它們就是活性物質，能傷害我們機體，為某些疾病提供保護呢？

在這篇文章中，研究人員采用了一種稱為“microbial triangulation（微生物三角定位，生物通譯）”的新方法，這種方法模擬經典的海上導航的原理，或者說就像是通過多個來源的數(shù)據(jù)跟蹤的位置一樣，只不過研究人員尋找的不是星星或者手機信號發(fā)射塔，而是小得多的微生物。這樣研究人員就能逐步縮小細菌種類，從而鑒定出調節(jié)特定疾病的特定微生物。

哈佛醫(yī)學院微生物學和免疫生物學教授Dennis Kasper說：“我們的方法可以幫助科學家‘海底撈針’，找到用于調節(jié)健康的上千種微生物。”

而且這項研究不僅僅能確定微生物到底是疾病的“燃料”還是保障，還能發(fā)現(xiàn)可用于治療的微生物和微生物內的分子。

“海底撈針”
在這項研究中，研究人員比較了含有不同種群腸道細菌的幾組小鼠的腸道微生物群。他們將小鼠分成兩組，一組喂食人類正常腸道微生物，一組喂食小鼠正常腸道微生物。當研究人員給它們再喂食一種能引發(fā)腸道炎癥或結腸炎的化合物時，*組出現(xiàn)了保護作用，而第二組則出現(xiàn)了嚴重的疾病癥狀。

接下來，研究人員把所有的小鼠都放在同一個生活空間里，結果發(fā)現(xiàn)它們對疾病的反應發(fā)生了明顯的變化：*組保護作用加強了，第二組也這種疾病產生了越來越多的抵抗力，只出現(xiàn)了溫和的癥狀，這表明腸道細菌通過共同的生存空間，可以改變動物應對疾病的能力。

但是，每個小鼠腸道中有700到1100個細菌種類，我們怎么知道到底是哪個微生物起作用了呢？

為此，研究小組首先分析每個小鼠的腸道組成，比較它們共享生存空間前后的微生物譜，由此完成了“三角定位”，科學家們推斷，致病微生物的數(shù)量要么隨著疾病的嚴重程度而升高，要么降低，小鼠體內只有一個這樣的微生物群符合這個情況，也就是一種被稱為毛螺菌科（Lachnospiraceae）的細菌家族，這種細菌通常在人類腸道以及其他哺乳動物的腸道中被發(fā)現(xiàn)。

之后研究人員也找到了確切的菌群，并將其命名為Clostridium immunis。

這項研究表明，將可能的微生物“嫌疑人”清單逐步縮減的這一模型不僅可行，而且對于找到微生物-疾病之間的真正關聯(lián)至關重要。