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Blood：研究揭示新靶點(diǎn)在巨核細(xì)胞發(fā)育和再生中的作用
近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王前飛研究組，與美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授程臨釗合作，揭示了NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的靶基因調(diào)控體外巨核細(xì)胞發(fā)育，并篩選出可促進(jìn)體外巨核細(xì)胞再生的小分子抑制劑。該研究找到了體外巨核細(xì)胞再生的新靶點(diǎn)，并提出利用罕見病尋找再生靶點(diǎn)的新思路，相關(guān)研究成果發(fā)表在Blood雜志上。此外，新靶點(diǎn)NOTCH4及其抑制劑的醫(yī)藥用途已申請國內(nèi)及。
巨核細(xì)胞（MK）是骨髓中高度多倍體化且生成血小板的重要細(xì)胞，而血小板在止血、傷口愈合以及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)等過程中具有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子RUNX1單等位基因胚系突變會引起MK發(fā)育障礙和血小板減少的家族性血小板疾病（FPD），但具體機(jī)制尚不清楚。程臨釗前期研究工作發(fā)現(xiàn)，利用FPD病人來源的多能干細(xì)胞（hipsCs）體外模型可重現(xiàn)病人表型，而通過基因打靶修復(fù)RUNX1突變后可恢復(fù)其巨核細(xì)胞的生成能力。
為揭示FPD巨核發(fā)育障礙和血小板減少的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)體外巨核細(xì)胞/血小板再生，王前飛研究組利用疾病干細(xì)胞體外模型結(jié)合功能基因組學(xué)，找到了一系列受RUNX1調(diào)控并對巨核細(xì)胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究揭示NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的直接靶基因，負(fù)向調(diào)控體外巨核細(xì)胞發(fā)育；并篩選出Notch通路的小分子抑制劑，使得從多能干細(xì)胞和臍血來源的造血干祖細(xì)胞，生成巨核細(xì)胞的產(chǎn)量提高近十倍。該研究成果有望應(yīng)用于臨床輸注，治療包括血小板減少癥、腫瘤化療后、手術(shù)外傷出血等在內(nèi)的多種凝血功能障礙疾病，具有較高的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。
研究工作獲得了中科院合作局對外合作重點(diǎn)項(xiàng)目、自然科學(xué)基金委、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會、中科院王寬誠教育基金會等的資助。(生物谷Bioon.com）
近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王前飛研究組，與美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授程臨釗合作，揭示了NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的靶基因調(diào)控體外巨核細(xì)胞發(fā)育，并篩選出可促進(jìn)體外巨核細(xì)胞再生的小分子抑制劑。該研究找到了體外巨核細(xì)胞再生的新靶點(diǎn)，并提出利用罕見病尋找再生靶點(diǎn)的新思路，相關(guān)研究成果發(fā)表在Blood雜志上。此外，新靶點(diǎn)NOTCH4及其抑制劑的醫(yī)藥用途已申請國內(nèi)及。
巨核細(xì)胞（MK）是骨髓中高度多倍體化且生成血小板的重要細(xì)胞，而血小板在止血、傷口愈合以及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)等過程中具有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子RUNX1單等位基因胚系突變會引起MK發(fā)育障礙和血小板減少的家族性血小板疾病（FPD），但具體機(jī)制尚不清楚。程臨釗前期研究工作發(fā)現(xiàn)，利用FPD病人來源的多能干細(xì)胞（hipsCs）體外模型可重現(xiàn)病人表型，而通過基因打靶修復(fù)RUNX1突變后可恢復(fù)其巨核細(xì)胞的生成能力。
為揭示FPD巨核發(fā)育障礙和血小板減少的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)體外巨核細(xì)胞/血小板再生，王前飛研究組利用疾病干細(xì)胞體外模型結(jié)合功能基因組學(xué)，找到了一系列受RUNX1調(diào)控并對巨核細(xì)胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究揭示NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的直接靶基因，負(fù)向調(diào)控體外巨核細(xì)胞發(fā)育；并篩選出Notch通路的小分子抑制劑，使得從多能干細(xì)胞和臍血來源的造血干祖細(xì)胞，生成巨核細(xì)胞的產(chǎn)量提高近十倍。該研究成果有望應(yīng)用于臨床輸注，治療包括血小板減少癥、腫瘤化療后、手術(shù)外傷出血等在內(nèi)的多種凝血功能障礙疾病，具有較高的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。
研究工作獲得了中科院合作局對外合作重點(diǎn)項(xiàng)目、自然科學(xué)基金委、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會、中科院王寬誠教育基金會等的資助。(生物谷Bioon.com）