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圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026。

在一項新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學院、萊斯大學、斯坦福大學和布羅德研究所等研究機構(gòu)的研究人員構(gòu)建出高分辨率的人基因組折疊的四維圖譜，這樣當它隨著時間的推移進行折疊時，就可對它進行追蹤。這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來研究遺傳疾病的新方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月5日的Cell期刊上，論文標題為“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。論文通信作者為貝勒醫(yī)學院基因組結(jié)構(gòu)中心主任Erez Lieberman Aiden博士。論文*作者為斯坦福大學醫(yī)學生、Aiden實驗室成員Suhas Rao。

建立連接

幾十年來，科學家們一直猜測，當人細胞對一種刺激作出反應(yīng)時，在基因組中相隔很遠的DNA序列元件快速地找到彼此，在染色體上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。通過在空間上重排這些DNA序列元件，細胞能夠改變哪些基因是有活性的。

在2014年，這些研究人員就已證實繪制這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)是可能的。但是他們繪制的這些圖譜是靜態(tài)的，而不能夠觀察這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化。仍然不清楚的是，在細胞核擁擠的空間中，DNA序列元件是否足夠快地找到彼此，從而控制細胞反應(yīng)。

Rao說，“在此之前，我們能夠繪制基因組在一種特定的狀態(tài)下如何折疊的圖譜，但是靜態(tài)圖譜的問題在于如果沒有發(fā)生任何變化，就很難弄清楚它是如何發(fā)揮作用的。我們當前的方法更像是拍攝電影；當基因組的折疊消失和重新出現(xiàn)時，我們能夠觀察它們。”

黏連蛋白控制幾乎所有的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)

為了追蹤這種折疊過程，這些研究人員首先破壞黏連蛋白（cohesin），即一種位于幾乎所有已知的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)周圍的環(huán)形蛋白復合物。在2015年，他們已提出黏連蛋白通過一種擠壓（extrusion）過程在細胞核中產(chǎn)生DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

Aiden博士說，他們在2015年提出的這種模型的一種至關(guān)重要的預測是在黏連蛋白不存在時，所有的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)應(yīng)當會消失。在這項新的研究中，Aiden、Rao和同事們對這種預測進行了測試。

Rao說，“我們發(fā)現(xiàn)當我們破壞黏連蛋白時，成千上萬個DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)消失了。隨后，當我們導入黏連蛋白時，所有的這些DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)又出現(xiàn)了，通常在幾分鐘內(nèi)就完成了。這正是這種擠壓模型所預測的那樣，而且它提示著黏連蛋白沿著DNA移動的速度在任何已知的人蛋白中是zui快的。”

環(huán)狀結(jié)構(gòu)VS成群序列元件

但是并不是所有的事情都像這些研究人員預期的那樣發(fā)生。在某些情況下，DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮的作用與這些研究人員預期的*相反。

Aiden說，“當我們觀察到基因組上的成千上萬個DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)變得更弱時，我們注意到一種有趣的模式。有一些奇怪的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)變得更強。隨后，當我們導入黏連蛋白時，大多數(shù)DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)重新出現(xiàn)，但是這些異常的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)再次做相反的事情：它們消失了。”

通過仔細觀察這些圖譜如何隨著時間的推移發(fā)生變化，這些研究人員意識到擠壓并不是將相隔遠處的DNA序列元件連接在一起的*機制。第二種被稱作區(qū)室化（compartmentalization）的機制并不涉及黏連蛋白。

Rao解釋道，“我們觀察到的第二種機制與擠壓*不同。擠壓傾向于一次將兩個DNA序列元件連接在一起，而且僅當它們位于同一條染色體上時。第二種機制能夠?qū)⒋笕旱男蛄性舜碎g連接在一起，即便它們位于不同的染色體上，也是如此。它看起來似乎與擠壓一樣快速。”

論文共同作者、布羅德研究所主任Eric Lander說，“我們正開始理解DNA序列元件在細胞核中連接在一起的規(guī)則。鑒于當這些序列元件隨著時間的推移發(fā)生移動時，我們能夠?qū)λ鼈冞M行追蹤，其內(nèi)在機制正開始變得更加清晰了。”（生物谷 Bioon.com）侵刪

參考資料：

Suhas S.P. Rao, Su-Chen Huang, Brian Glenn St Hilaire et al. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell, 5 October 2017, 171(2):305–320, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026