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HIV-1病毒，圖片來自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

       “協(xié)同效應(yīng)（synergy）”這個詞已經(jīng)成為一個被濫用的流行詞，但是它在藥理學(xué)上具有一種可量化的定義。兩種藥物被認(rèn)為具有協(xié)同效應(yīng)，指的是當(dāng)它們在一起使用時的療效大于它們單獨使用時的療效之和。也就是說，與另一種藥物具有協(xié)同效應(yīng)的一種藥物不僅發(fā)揮它本身的有益作用，還能使第二種藥物更好地發(fā)揮作用。

       在一項新的研究中，來自美國托馬斯杰斐遜大學(xué)的研究人員在研究組合使用抗HIV藥物時發(fā)現(xiàn)了為何一些抗HIV藥物有時能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，而有時不能夠發(fā)揮。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月6日的Journal of Biological Chemistry期刊上，論文標(biāo)題為“Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors”。

       在一線抗HIV藥物治療失敗后使用的二線抗HIV藥物靶向這種病毒入侵人T細(xì)胞過程中的幾個不同的步驟。鑒于它們靶向的特定步驟和蛋白，兩類這樣的藥物，即輔助受體拮抗劑和融合抑制劑，有望產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是多項之前的研究得出了相互矛盾的結(jié)果：這些藥物有時確實具有很強的協(xié)同效應(yīng)，但是有時它們根本沒有協(xié)同效應(yīng)。

       像馬拉維若（maraviroc）這樣的輔助受體拮抗劑結(jié)合到宿主細(xì)胞表面上的輔助受體上。像恩夫韋地（enfuvirtide）這樣的融合抑制劑結(jié)合到處于一種特定的過渡階段的病毒蛋白gp41上。為了理解這些藥物為何并不總是按照期待中的那樣發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)和更好地理解HIV感染過程的這些步驟，托馬斯杰斐遜大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)副教授Michael Root和他當(dāng)時的研究生Koree Ahn將不同劑量的馬拉維若和恩夫韋地添加到細(xì)胞和具有略微不同的基因序列的HIV病毒中。

       Ahn說，“我們發(fā)現(xiàn)很多不同的因素在確定這兩類抑制劑是否存在協(xié)同效應(yīng)中發(fā)揮著比較重要的作用。”

       這一個因素是恩夫韋地與gp41之間的結(jié)合強度。依賴于編碼gp41的病毒基因發(fā)生的突變，這種強度能夠產(chǎn)生變化。如果gp41蛋白序列能夠讓恩夫韋地非常緊密地結(jié)合，那么恩夫韋地和馬拉維若就會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是，這種結(jié)合變得越弱，這兩類藥物存在的協(xié)同效應(yīng)就變得越弱。

       這一發(fā)現(xiàn)的影響是當(dāng)病毒蛋白通過進化避免藥物結(jié)合時，它并不只影響藥物的療效，它還會影響它的療效在多大程度上被其他的藥物增強。這對患者來說是一個壞消息，這是因為加入一種協(xié)同性的藥物到一種治療方案中被認(rèn)為是一種抵抗藥物療效喪失的方法。

       這二個影響協(xié)同效應(yīng)的因素是宿主細(xì)胞表面上的輔助受體密度，這種密度在患者之間存在很大的差異。Root說，“一些患者可能在他們的T細(xì)胞表面上具有非常高的輔助受體水平，將會看到這兩類藥物存在很強的協(xié)同效應(yīng)。另一些人可能在他們的T細(xì)胞表面上具有非常低的輔助受體水平，因此將不會存在很強的協(xié)同效應(yīng)，或者根本就沒有。”

       總之，這些結(jié)果提示著當(dāng)預(yù)測藥物聯(lián)合使用（包括新開發(fā)的輔助受體拮抗劑和融合抑制劑）的療效時，需要考慮病毒和患者中存在的變異。這項研究提出利用數(shù)學(xué)模型進行預(yù)測。

       Root說，“你需要小心地使用這些藥物。在這兩類藥物中，對其中的一類藥物產(chǎn)生的耐藥性會出現(xiàn)，而且當(dāng)耐藥性出現(xiàn)時，你就喪失了協(xié)同效應(yīng)帶來的額外好處。”（生物谷 Bioon.com） 侵刪

參考資料：

Koree W. Ahn, Michael J. Root. Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 292(40):16498-16510, doi:10.1074/jbc.M117.791731