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作者：Michael,Zoe

導(dǎo)  讀

當(dāng)細胞產(chǎn)生在應(yīng)激條件下，便會啟動細胞內(nèi)特殊的生理學(xué)反應(yīng)——自噬。日本科學(xué)家大隅良典因其發(fā)現(xiàn)細胞自噬機制研究，獲得2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這種在各種動植物細胞內(nèi)普遍存在的生理學(xué)機制究竟是如何調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝的，先前的研究并沒沒有給出充足的揭示。來自美國Cincinnati大學(xué)的Carol A. Mercer通過對線粒體在自噬啟動的關(guān)鍵作用窺見了細胞代謝對腫瘤細胞至關(guān)重要的作用，該研究的新進展發(fā)表于近日的《Cell Reports》雜志。

有些腫瘤難以治療的原因是因為在接觸抗癌藥物初始階段這些腫瘤細胞便對抗腫瘤藥物產(chǎn)生了抗性，存活下來傳播并播散新的腫瘤細胞。幸存的細胞通過增加“自我消化”過程——自噬來實現(xiàn)這一目標(biāo)。

通過這種過程，這些細胞可以消除廢物，去除胞內(nèi)有缺陷的結(jié)構(gòu)及有毒物質(zhì)，并回收腫瘤細胞代謝所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。這種稱為自噬的過程將廢物輸送到稱為溶酶體的細胞器內(nèi)進而消化和分解各種物質(zhì)。同時，自噬也是一種生存機制，當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)稀缺時這種特殊機制被激活，當(dāng)營養(yǎng)豐富時則被關(guān)閉。

俄亥俄州Cincinnati大學(xué)的Carol A. Mercer的研究團隊發(fā)現(xiàn)細胞代謝顯著影響了自噬啟動的能力。因此，就這一發(fā)現(xiàn)該團隊進行了深入的研究。

“自我消化”的調(diào)控機制

先前的研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)存在兩種酶主要參與控制胞內(nèi)自噬水平的調(diào)控：一種是AMP活化蛋白激酶（AMPK），另一種是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。

臨床上對個別腫瘤類型已經(jīng)開始使用用于觸發(fā)AMPK或靶向mTOR的藥物，同時也正在研究這兩類藥物在其他腫瘤的適應(yīng)性。

Mercer解釋說，就目前人們對細胞代謝的認(rèn)識程度，了解細胞代謝究竟是如何影響腫瘤細胞啟動“自我消化”機制是極其重要的。

每個細胞都包含一個叫做線粒體的小細胞器，它為整個細胞的各種生理活動提供能量。 線粒體中的能量產(chǎn)生分幾個階段發(fā)生。

每個階段都涉及幾個重要蛋白質(zhì)復(fù)合物的參與，其中能量產(chǎn)生的階段主要在一種被稱為線粒體復(fù)合物I.的蛋白復(fù)合體上進行。而缺乏此種線粒體復(fù)合體的患者可能會出現(xiàn)一些心臟、肝臟、神經(jīng)等一系列的健康問題。

Mercer和她的研究團隊證明，線粒體復(fù)合物I在觸發(fā)和增加自噬水平以及調(diào)節(jié)其持續(xù)時間方面起著至關(guān)重要的作用。

自噬與腫瘤代謝的相互關(guān)系

研究者發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物的遺傳缺陷可以有效阻斷mTOR抑制劑對自噬的激活效應(yīng)。同時，他們還發(fā)現(xiàn)兩種常見的糖尿病藥物——苯乙雙胍和二甲雙胍同樣具這種奇特的效應(yīng)。相反，使細胞增強其線粒體代謝則會大大促進自噬發(fā)生。

總之，該研究揭示了細胞代謝在自噬中的動態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵作用，同時根據(jù)此理論有效控制線粒體的代謝水平及降低腫瘤細胞自噬的產(chǎn)生則可能對腫瘤患者的治療有益。

Carol A. Mercer 表示，她們的數(shù)據(jù)證明了代謝在自噬調(diào)節(jié)中的重要性，增加了科研人員對臨床腫瘤藥物的理解，并提出了增加或抑制自噬進而達到有效抗癌的新策略。

參考文獻：

Sonia R. Veiga,George Thomas, Sara C. Kozma,Carol A. Mercer. Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy