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相關(guān)研究于7月26日發(fā)表在《Cell》雜志，英國劍橋分子生物學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）的Anne Bertolotti博士為論文通訊作者。

磷酸酶是細(xì)胞信號傳遞（開啟或關(guān)閉）的關(guān)鍵部分。大多數(shù)信號都是從激活信號開始的——通常起始于一種激酶把一個化學(xué)標(biāo)記（磷酸基團(tuán)）附著在特定的蛋白質(zhì)上，從而改變它們的功能。而磷酸酶會切斷這一信號（阻止磷酸基團(tuán)標(biāo)記）。

細(xì)胞中有200多種磷酸酶參與許多不同的過程，因此任何藥物都必須選擇性地只針對正確的一種，否則會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用或殺死細(xì)胞。

能夠靶向特定激酶的藥物（例如抗癌藥物）已經(jīng)先后被開發(fā)出來，但是特異性靶向磷酸酶的藥物卻很艱難——因為切斷磷酸基團(tuán)的功能是所有磷酸酶共有的，所以對一種磷酸酶給藥會抑制數(shù)百種磷酸酶并殺死細(xì)胞。

領(lǐng)導(dǎo)這項研究的Bertolotti博士說：“幾十年來，由于沒有辦法選擇性地靶向磷酸酶，科學(xué)家們對它們的研究已經(jīng)落后于激酶，這也導(dǎo)致它們被認(rèn)為是不具有成藥性的。我們的新系統(tǒng)僅僅是初步研究，但我們希望對相關(guān)問題的破解可促進(jìn)磷酸酶地深入研究以及藥物開發(fā)。”

“靶向磷酸酶而非激酶就像瞄準(zhǔn)細(xì)胞信號上的剎車而不是加速器一樣，通過抑制磷酸酶，我們延長了已經(jīng)被激活的信號事件，這有望以更安全的方法來特異性改變細(xì)胞中的信號，并有助于創(chuàng)造副作用更少的新藥。”

Huntingtin protein (green) accumulated in the cells from the brains of mice given a placebo. Credit: Krzyzosiak et al./ Cell

亨廷頓氏病患者福音

為了驗證這一系統(tǒng)，研究人員隨后利用該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了一種在亨廷頓氏病小鼠模型中顯示出希望的分子。

亨廷頓氏病，又稱亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington’s disease, HD）是一種神經(jīng)退行性疾病，患者一般在中年發(fā)病，出現(xiàn)運(yùn)動、認(rèn)知和精神方面的癥狀。其臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進(jìn)行性惡化，通常在發(fā)病15～20年后死亡。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《批罕見病目錄》，亨廷頓氏舞蹈癥被收錄其中。

亨廷頓氏病與阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等疾病一樣，都以積聚在大腦細(xì)胞中錯誤折疊的蛋白質(zhì)為特征。研究人員希望通過減緩細(xì)胞蛋白質(zhì)的產(chǎn)生速度以確保它的“質(zhì)量控制機(jī)制”（quality control machinery）有更大的能力來清除錯誤折疊的蛋白質(zhì)。

在這項研究中，他們旨在通過靶向一種特定磷酸酶PPP1R15B來減緩細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)產(chǎn)生機(jī)制。使用新的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，他們找到了一種只針對磷酸酶的、叫做Raphin1的分子。

當(dāng)研究人員在亨廷頓氏病的小鼠模型中測試Raphin1時，他們發(fā)現(xiàn)Raphin1可以進(jìn)入大腦，從而減少疾病相關(guān)的錯誤折疊蛋白在神經(jīng)元中的積累。

需要指出的是，科學(xué)家強(qiáng)調(diào)這是早期研究，還需做更多的工作來測試這種藥物對人體是否安全或有效。

“亨廷頓氏病是遺傳性疾病，早期基因診斷可以為我們提供治療的希望，從而在癥狀出現(xiàn)之前靶向這種疾病。我們方法的*之處在于操縱細(xì)胞減慢正常功能，并提供給細(xì)胞清除亨廷頓氏癥*的錯誤折疊蛋白質(zhì)的機(jī)會。不過，我們尚需幾年時間才能知道這種方法是否對人類有效且安全。”Bertolotti博士總結(jié)。

責(zé)編：浮蘇

參考資料：

New system can identify drugs to target 'undruggable' enzymes critical in many diseases