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*癌細(xì)胞的利器：雙重靶向DNA修復(fù)機(jī)制 | Cell子刊
| 導(dǎo)讀 | BRCA蛋白質(zhì)在細(xì)胞DNA修復(fù)中起著關(guān)鍵作用，當(dāng)它突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致基因錯(cuò)誤復(fù)制，促進(jìn)癌癥的發(fā)展。如果癌細(xì)胞中的BRCA修復(fù)系統(tǒng)被禁用，細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)向備用修復(fù)機(jī)制，并適應(yīng)這一備用修復(fù)途徑，進(jìn)而逃避靶向藥物的治療?，F(xiàn)在，一項(xiàng)新研究表明，使用兩種靶向療法可同時(shí)消除至少兩種備用修復(fù)機(jī)制，從而有助于確保癌細(xì)胞的*。 |
A depiction of the double helical structure of DNA. Its four coding units (A, T, C, G) are color-coded in pink, orange, purple and yellow. Credit: NHGRI
6月12日，發(fā)表在Cell Reports上的一篇論文將這種新方法稱為“雙重合成致命性”（dual synthetic lethality）。之所以這樣命名，是因?yàn)榘┘?xì)胞死亡是由兩種同時(shí)靶向不同DNA修復(fù)途徑的藥物誘導(dǎo)的。作者之一、美國(guó)坦普爾大學(xué)（Temple UniversityLKSOM）Fels癌癥所的Tomasz Skorski解釋說(shuō):“癌癥細(xì)胞有多種保護(hù)自己免于死亡的方法。”
攜帶BRCA缺乏突變的腫瘤細(xì)胞通常依賴于由被稱為PARP1 的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的DNA修復(fù)。臨床上，PARP1抑制可顯著改善遺傳性BRCA突變癌癥患者的無(wú)進(jìn)展生存率。
然而，隨著時(shí)間的推移，PARP1抑制效果下降，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。Skorski博士認(rèn)為，這是因?yàn)閮H瞄準(zhǔn)一條途徑是不夠的。他說(shuō):“腫瘤細(xì)胞終通過激活BRCA介導(dǎo)的修復(fù)途徑的另一個(gè)備份來(lái)逃避PARP1抑制。我們以前的研究表明，依賴于RAD52的通路可能是一種逃逸途徑，這讓我們想知道同時(shí)抑制PARP1和RAD52是否能引發(fā)更有效的致死作用（抗癌作用）。"
發(fā)現(xiàn)RAD52抑制劑
為此，Skorski博士的團(tuán)隊(duì)首先在體外對(duì)BRCA缺陷實(shí)體瘤和白血病細(xì)胞系進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證他們的想法。通過使用一種實(shí)驗(yàn)性的RAD52抑制劑，他們證明，在使用PARP抑制劑奧拉帕尼（olaparib，一種FDA批準(zhǔn)的藥物）治療的細(xì)胞中，RAD52阻斷增強(qiáng)了疊加的致死效應(yīng) 。對(duì)于所有的腫瘤類型，雙重治療**了BRCA缺乏的腫瘤細(xì)胞。
隨后，研究人員在攜帶BRCA缺陷腫瘤的小鼠中測(cè)試了這一同步靶向策略。研究中，他們概述了BRCA缺陷對(duì)乳腺癌以及急性和慢性髓系白血病的影響，并發(fā)現(xiàn)雙重抑制對(duì)體內(nèi)腫瘤有很強(qiáng)的抑制作用，表現(xiàn)出了比單獨(dú)使用任何一種藥物都更強(qiáng)的活性。
重要的是，實(shí)驗(yàn)還表明，無(wú)論在體外還是體內(nèi)，具有正常BRCA活性的正常細(xì)胞都不會(huì)受到雙重治療的影響。論文作者Katherine Sullivan-Reed解釋說(shuō):“正常細(xì)胞會(huì)繼續(xù)使用BRCA介導(dǎo)的修復(fù)作為其主要DNA修復(fù)途徑，并不嚴(yán)重依賴PARP1或RAD52。”使正常細(xì)胞相對(duì)不受傷害有助于限制患者可能遭受靶向癌癥治療帶來(lái)的副作用。
重要意義
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)新的研究為開發(fā)一種臨床上可行的抑制RAD52的藥物，以及開發(fā)一種專門針對(duì)攜帶BRCA缺陷腫瘤患者的篩查測(cè)試奠定了基礎(chǔ)。
短期內(nèi)，Skorski博士的團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃繼續(xù)研究替代性DNA修復(fù)途徑，這些途徑對(duì)于腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要，但在正常細(xì)胞中不是必須的 。“我們的主要目標(biāo)之一是在不增加毒性的情況下，找到殺死癌細(xì)胞的新靶點(diǎn)。” 他總結(jié)道。
責(zé)編：艾曼
參考資料：
Scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms