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研究人員通過一種被稱為Capture Hi-C（CHi-C）的高通量遺傳分析技術(shù)，分析了過往全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中發(fā)現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)的63個基因座，將這些基因組中的110個基因與乳腺癌風(fēng)險增加起來，同時發(fā)現(xiàn)其中32個基因與乳腺癌存活相關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果以《Capture Hi-C identifies putative target genes at 33 breast cancer risk loci》為題在線發(fā)表在3月12日的《Nature Communications》上。

  在過往的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）多定位于基因組的非蛋白編碼區(qū)域，在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，而其他與乳腺癌發(fā)病發(fā)生發(fā)展的位點可能位點則位于被稱為“基因沙漠”的基因組區(qū)域內(nèi)，這些區(qū)域附近的基因可能含有數(shù)百千堿基，可編碼多種蛋白質(zhì)。
  要從“基因沙漠”中找出哪些基因是乳腺癌風(fēng)險相關(guān)基因挑戰(zhàn)性，因為這些基因多數(shù)與它們的調(diào)控元件彼此遠離，只有當(dāng)相應(yīng)的DNA環(huán)路形成時，這些調(diào)控元件與靶基因才能產(chǎn)生物理相互作用，這對遺傳分析技術(shù)提出了*的要求。
  經(jīng)過努力，ICR的研究人員開發(fā)出了高通量、高分辨率高保真的遺傳分析技術(shù)—CHi-C，以鑒定調(diào)控元件與其靶基因間的物理相互作用，這一技術(shù)不受調(diào)控元件和靶基因的距離限制。他們利用該技術(shù)分析了過往GWAS中發(fā)現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)的63個基因座（其中包含大量“基因沙漠”區(qū)域），在其中33個基因座中發(fā)現(xiàn)了110個乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的靶基因，包括94個蛋白質(zhì)編碼基因和16個非編碼RNA，其余30個基因區(qū)域中未鑒定出特定的基因。

  令人驚喜的是，這些基因的大多數(shù)在過往的研究中并未與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)，這就有效拓寬了乳腺癌風(fēng)險的基因譜！

  63個乳腺癌風(fēng)險靶基因座的CHi-C文庫

  CHi-C相互作用峰在63個風(fēng)險位點處的分布

  該團隊在三個公開可用的乳腺癌數(shù)據(jù)源中評估了他們的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)有48個的CHi-C推定的靶基因從至少一個其他來源映射到32個基因座，并且有6個基因從至少兩個其他來源映射到6個基因座，這些數(shù)據(jù)表明，CHi-C推定的靶基因中有相當(dāng)一部分是乳腺癌風(fēng)險相關(guān)基因，值得進一步研究。

  CHi-C推定的靶基因的映射結(jié)果

  這項研究表明，CHi-C分析有望成為功能性地注釋GWAS風(fēng)險位點的有效工具。GWAS有助于將DNA區(qū)域與乳腺癌風(fēng)險起來，而CHi-C使這些DNA區(qū)域的焦點更加清晰，從而揭示了可供更加詳細(xì)研究的基因?qū)殠?，對這些基因的進一步理解對新靶向藥物的研究、診斷和疾病預(yù)防策略的改善有重要意義。進一步的研究的重點就是將明確這些基因在乳腺癌風(fēng)險中的確切作用，并進而通過操控這些基因來預(yù)防和治療乳腺癌。

  參考資料：

  Capture Hi-C identifies putative target genes at 33 breast cancer risk loci